自去年 Nature首度新闻报导乳过酸表达，乳酸这家“新陈代谢固体废物”一跃当做“宝藏地方小碳原子”，殆的意思“十二年窗下没人问，一跃成名作世上知”。殊不道，当做三羧酸反复的（TCA）里边物质的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有重复的境地，从一会逐渐开始的“另作来用”，到当初察觉其为重要的微生态学功能表，很大是在免疫细胞改善学习研究方向。近日，新闻哥带着你分着学习看看衣康酸的“上辈子”与“这辈子”。

01、衣康酸的察觉与提升

衣康酸的看见能够追述到19个世纪30时期（图1）。开一開始一般是 另外一种重点的巧妙组成和精细化工生产制造制造原材料被了解世界。1840年，瑞士史学家Gustav Crasso核对了衣康酸是顺乌头酸热进行分解生理反应的化合物，相结合新陈列顺乌头酸（aconitate）的英语英文字程序，将该化合物定名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展趋势经过了从初始的工业生产应运到直接理解其生理学学功效的提升。到近几十年，科学课家们才会发现衣康酸会出现于喂乳期绿色巨噬内部内，和是一种种拥有关键所在免疫检测系统宏观调控功效的消化吸收物质。201几年，Michelucci醉鬼具体分析了喂乳期绿色中衣康酸的生理学获得经过。自那今后，过量学习注重了衣康酸在免疫检测系统响应、消化吸收和疾病彼此关键所在阶段的关键所在功效，学习人气值定期变高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)论述时期表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸突显期刊论文数据统计

02、衣康酸在区别病实验中的应用软件

作为一个TCA重复中的里头分泌物，衣康酸调分泌、抗体和宫颈问题当天的上下级效果，为方法抗体宫颈问题性问题出具了取代方法对策。Lampropoulou抓捕第一次显示冠状动脉输注DMI可减低小鼠脑供血不足当天的心梗绿地面积，以至文章发表了篇论文怎么写，简讯了在几种宫颈问题性问题的哺乳动物模板中带来ITA或其化学式体现探讨物的方法益处，包扩抗病力毒和细茵感动，以减少斑秃、糖尿病的风险、合成纤维化、心胚胎移植、I/R伤害、臃肿症、骨依然能炎、中枢神经退行性问题、败血症、癌症晚期等(表1-2)。此类探讨重视了对于ITA的矫治在有所不同问题情况下调理宫颈问题和对应病理学的常见优势。不但，最进的探讨显示，在小鼠模板中，IRG1遗传基因的缺位较低了肉瘤繁殖并改善了抗体方法的功能主治。其实，此类显示为在临床药学环镜中科学探索根据ITA数据信号的方法对策出具了惹人心服的系统论知识基础。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列不属于研究物在各个消化道疾病模形中的体验逻辑

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸简述在癌症复发中的意义

03、衣康酸的生物技术分解与代谢率

衣康酸是TCA配置的里面货物，由免疫性检测抗体回应dna1（IRG1）识别码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧存在。乳期宠物細胞，具体是骨髓細胞，存在ITA看作免疫性检测抗体反响的一台分，并合理利用它来调节器宫颈疾病。在存在ITA的細胞中，ITA降解新陈分泌可借助四步反响完成：最先ITA转变为衣康酰辅酶a，那么衣康酰辅酶a水合为百香果片片汁酰辅酶a，另外百香果片片汁酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，各自由琥铂酰辅酶a细化成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果片片汁酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称呼百香果片片汁酰辅酶a裂解酶）催化氧化。虽说异丙醇酸行打开繁多新陈分泌路线，包含TCA配置(图3)，但尚不看不清楚ITA降解新陈分泌是否需要能够促进宫颈疾病的时候免疫性检测抗体細胞的养分和生物制品细化成业务需求。

图3：衣康酸的新陈代谢试述内似物和ip产业物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在架构上，衣康酸就是种有α,β-不是处于饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在架构类式于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等其他分泌物，为其市场竞争性可以抑制糖分泌历程中关键的酶提拱架构基本，关键在于参与活动血细胞分泌重编译程序。衣康酸的酯化延伸物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般是中用在身体外和里面养成其生物制品制品不确定性，这是由于同旁内角具有着高的膜固化性，且与衣康酸生物制品制品学效果相拟，4-OI可在胞内应用为衣康酸，这为衣康酸的生物医药研发团队提拱了其他几率，也为为衣康酸的新治疗方式指路明了位置。

04、衣康酸的用靶点和用制度化

与大大部分数某些正里边分泌物转化物有所不一样的，ITA不参与的与消耗的能量分泌物转化或生态学合成图片有关的分泌物转化方式，这呈现它概率最主要的自立于正里边分泌物转化利用其效果。回忆过去三十五年的论述发觉，喂乳生物血细胞膜中行成的ITA对于一款预警氧分子，使用搭配和不良影响有所不一样的靶球淀粉酶的效果来调免役力症状(图4)。① ITA能够减缓分泌物转化酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，导致虎珀酸积淀，变血细胞膜分泌物转化。② ITA非常并衍生态学引发共价球淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素接入酶的烷基化能够减缓KEAP1介导的NRF2吸附并刺激启动NRF2介导的腐蚀应激状态症状。③ ITA能够减缓TET DNA双加氧酶，力促DNA甲基化，调基因组传达。④分泌物型ITA对于G球淀粉酶偶联肾上腺素受体(GPCR)球淀粉酶OXGR1的心潮澎湃剂，力促Ca2+预警径路。了解到ITA搭配对这样球淀粉酶质的调，不只对ITA在免役力调中的效果，还对其潜在的的疗法运用皆有根本意义所在。

图4：衣康酸的功用靶点和功用逻辑

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是可以通过迈克尔增益发应（Michael addition reaction）烷基化突显相关联蛋白质含量质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有双重性物的效果靶点和效果原则

05、经曲文献资料分享一下

论文一

日文宝贝标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

2英文网站标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

学习文章：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 淀粉酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文参考文献二

国外英文题目：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名字标题格式：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

设计资源：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文参考文献三

英文音标宝贝标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

简体中文题头：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探析内部：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸都是直被会认为是为最重要的煤化工產品，近几近些年来深入分析证明衣康酸可在乳期动物界身体自动合成，是三羧酸无限循环的为最重要繁衍物，兼备免疫抗体性调整活性氧酶的内源新陈代谢率物小碳原子，最终得以遭到关注公众号。衣康酸并不饱合二元酸，包含的的不饱合双键、羧基和羟基为其造成 了开朗检查是否特性，机构类型中的亲电性α,β-不饱合羧酸机构类型对淀粉酶质上的活性氧酶半胱氨酸残基完成烷基化突显（迈克尔暴击伤害的反应），某些翻泽后突显被统称“衣康酸突显（itaconation）”，随之导致淀粉酶质功能性，调整免疫抗体性初次应答和新陈代谢率手段，为四种问题药品科研供给新一个构想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医药学根本参考值靶点分解组(QMT1000)和热量分解靶点分解组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物根本一定量论文检测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化装饰组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考价值文章

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145