在肉瘤免疫细胞神经细胞治疗方法方面，淋巴结神经细胞激活开通基因遗传3（LAG3）做为继PD-1、CTLA-4后的其次大免疫细胞神经细胞查验点，其实用功效管控措施继续悬而未决。传统性科研异常于或缺直观信息读数和配体实用功效的争议性，是没办法揭示LAG3是怎样的能够配体组合重置阻止性实用功效。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志期刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，实现泛素化编写组学与什么难以理解的度蛋白酶质组学的厚度优化，第一时间编写了LAG3促活的静态编写图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体紧密结合打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵敏性度泛素化掩盖组学系统，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密结合帮助LAG3的快速的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非挥发性泛素化修改密码LAG3基本功能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了泛素化使用个人空间位阻破环膜联系、降低能够抑制的信号的原子核结构。

图2 泛素化以不信任球蛋白水解反应的方试调控LAG3效果

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族性的E3对接酶的重复调整

利用TurboID周围图标血清质组学的技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和控制功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

動物模式与临床检验转为价值量

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共把你想表达出来高的朋友T細胞哀竭符号TOX取得上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为恶性肿瘤免役的治疗中的风险菌物标记物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本科研采用泛素化体现组学固定静态移动信号打开、球膳食纤维组学解释E3接入酶网咯，系统的折射出了LAG3系统激活的原子思想。这些重大成就实际上为天然免疫系统性检验点体制科研提高了几组学梳理的技术水平模版，最为靶点泛素化信号径路的口服用量激发及求美者细化思路尊定了原子基本知识。末来，重要性泛素化信号径路的口服用量淘汰或改装型抵抗能力激发，力争超出当下天然免疫系统性检验点方式的初始化失败瓶颈期，为脱贫攻坚淋巴肿瘤天然免疫系统性方法注射到新弹性势能。

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可以参考论文资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014