去势抵御性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌近况的终末过程，其常见动力重要因素为雄肾上腺素感觉（AR）无线信号灯环路再激话。AR无线信号灯缓和剂（如恩杂鲁胺）虽能已经缓和CRPC近况，但抗药率高，已然为诊疗制疗的核心内容困惑。

2025年10月23日，华中社会/山大齐鲁/浙江省社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

的研究最终

01.两组学解析锁死ZDHHC2为重要的要素

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能助CRPC神经元在恩杂鲁胺治療后的能活

02.ZDHHC2的转录干预

用ChIP-Atlas会发现了FOXA1、AR等将会改善ZDHHC2，ChIP-seq体现 FOXA1在ZDHHC2开机初始化子的就会占据率更为明显增加，而AR无差别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均更为明显变低ZDHHC2的mRNA及蛋白质水准（图2E-H），过表答FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需相结合TET2才华改善ZDHHC2，且TET2用处不依赖症其酶活（图2K-L）；且会发现了FOXA1/CXXC5/TET2挽回物用怎强ZDHHC2开机初始化子区H3K27ac水准，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC肿瘤细胞中，ZDHHC2人类基因的转录技术水平上浮

03.ZDHHC2利用仰制铁死亡视频促进会耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2组织蛋白酶组现示信息，铁身亡要点驱动软件系数ACSL4为取得调整（图3C），脂质组现示信息脂质受损细胞系代谢混乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1进行处理（ZDHHC2克制作用剂）可为取得添加CRPC组织的脂质过氧化的横向、MDA浓度、脂质ROS，极大减少组织存活率（图3H-J）；ZDHHC2过表答可拉低作出铁身亡统计指标，保持线粒身型态（图3K-L）；铁身亡克制作用剂（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对神经敏感CDX模形的抑瘤功能，材料铁身亡是恩杂鲁胺的疗效的要点介导缘由。

图3 ZDHHC2经过缓和脂质过防氧化物质转换和铁阵亡，可以淡化恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2进行USP19促进会ACSL4泛素-蛋清酶体吸附

ZDHHC2仅不良危害ACSL4核蛋清酶级别（不不良危害mRNA），泛素-核蛋清酶酶体治理和改善剂（MG132）可逆转转ACSL4溶解，而自噬治理和改善剂（Baf-A1）是无效的，关系证明其调空依赖于泛素化溶解（图4A-C）；棕榈酰化核蛋清酶组淘汰到4个泛素对应核蛋清酶，仅敲低USP19可削减ACSL4核蛋清酶级别（不不良危害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4之间相护意义（GSTpull-down/PLA核验），依据治理和改善ACSL4的K48位泛素化延迟其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前某腺癌组织化处理芯片屏幕上显示ACSL4与USP19核蛋清酶级别正对应，与ZDHHC2负对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经由USP19有利于促进ACSL4的泛素-蛋白质酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直接性综合，综合区域性为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验所设计认定书USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分显现，仅ZDHHC2敲除可取得大幅度降底USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过展现可减弱其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及基因突变率实验所设计认定书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突变率体棕榈酰化程度取得大幅度降底（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的根据

ZDHHC2过表达方式可减小USP19与ACSL4的双方影响，TTZ1净化处理或ZDHHC2敲除则增进该影响（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4整合更强，可为显著增进铁死、加强恩杂鲁胺太敏非理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死刺激启动，证明材料ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会大削其与ACSL4的完美做用，而能确认克制铁牺牲来催进耐药肺结核性

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的明确疗效与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不再作用ACSL4技术、铁致死标准及恩杂鲁胺敏锐性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏锐/耐药性肺结核性癌细胞及恩杂鲁胺耐药性肺结核性PDX模式化中，TTZ1可正相关回复ACSL4技术、重置铁致死、瓦解耐药性肺结核性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺综合利用不作用小鼠斤算、肾脏功能键功能键（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺清理后利于CRPC体细胞的能活

好文章总结

本钻研采取去势驱散性前列的腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性困难，用几组学进行分析察觉棕榈酰转换酶ZDHHC2是首要驱动程序系数，会导致恩杂鲁胺抗药性；钻研团对设计规划的ZDHHC2特女性朋友调控剂TTZ1可在CRPC生殖细胞系和客户源于异种移值（PDX）3d模型中对抗恩杂鲁胺抗药性，灵魂存在ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC抗药性的也可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中越来越过抒发，并阻止铁死亡者逻辑图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物学工程可给予品牌较全面、高技术管理体制最成孰的半胱氨酸绘制系统品牌，涉及到棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、阳极氧化还原成、游离态子巯基，沉积了极为丰富的产品体力，保驾护航一系统的文章刊发。充当脂质细胞消化吸收测量区域的发展者，拜谱生物学工程引入了加强制度建设的脂质细胞消化吸收避免设计方案其中包含:MLT4500医疗mtk量靶向治疗药物药物治疗疗法脂质组、PLT5500藤本植物mtk量靶向治疗药物药物治疗疗法脂质组、靶向治疗药物药物治疗疗法脂质组（2500+）、短链脂肪的堆积酸、游离态子脂肪的堆积酸靶向治疗药物药物治疗疗法细胞消化吸收组还有非靶向治疗药物药物治疗疗法脂质组、欢迎图片咨询公司，企业合作共研!

参考使用论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（符合学术论文有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）