心肌合成棉纤维化是无数心脏病常见疾病不合格品疗效的根本条件，近些年贫乏立即采取成合成棉纤维人体细胞的动效改善。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，仅仅体现了了心肌黏胶纤维化的新型能够引起病发的体系，还挖掘了一大款已应用口服药的新使用用途，为这一项困局引来了超出性解決情况报告。

分析报告

01、主导靶点

SNO-PKM2在心肌钎维化中活性聊天提升

研究通过S-亚硝基化突显蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌生殖细胞中未检查到，成管理的本质探析相亲对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是突显来原。这种发现了头次准确SNO-PKM2是心肌纤维棉化的特喜欢的人突显球蛋白，为工作机制论述锁住内在靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏纤维素化方式中增大

02、体现位点

Cys49和Cys326是根本技能位点

按照高效液相色谱-电容并联质谱讲解，精确鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现要素位点。性能验正展现，缄默内源性PKM2后，按照描述Cys49/326S双突变的体（MUT）可是完全阻挡AngII帮助的SNO-PKM2偏高，并阻止CFs提高圆形标志物α-SMA描述，且不影响到基线状况下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生在Cys49/326位点

03工作相应

SNO-PKM2减弱PKM2活性酶驱动软件CFs解锁

组成的分析一下现示Cys49和Cys326建在PKM2离子液体组成的域，表达后直接性大大减少PKM2酶催化可溶性酶类，破碎其高催化可溶性酶类四聚体组成的（双突变性体可康复）。用途上，SNO-PKM2借助能够抑制PKM2，引致糖酵解不利、磷酸戊糖途经重置的神经元代谢重编译程序，直接从而导致线粒体耗氧率大大减少、ROS身高、膜电势差损失，最中力促CFs繁殖及向肌成氯纶神经元细分。心衰人心肌进行中PK酶催化可溶性酶类为显著降到供体，手机验证了此种用途改变了。

图3 SNO-PKM2加快心室成棉弹性纤维人体组织细胞向肌成棉弹性纤维人体组织细胞细分

04、团伙原则

GSN依赖关系经由安装驱动线粒体神经太过紧绷裂变

能够免疫系统共沉积配合质谱了解，需求出与PKM2相护反应的凝溶胶核蛋白质（GSN）为本质中下游原子核。实验设计表明，AngII刺击后，PKM2与GSN配合大大减少，GSN与发动机相应核蛋白质1（DRP1）配合开展。共识机制上，SNO-PKM2能够大大减少PKM2四聚化，产生GSN，增强DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体集运，可能会导致线粒体太过瓦解，以后促活CFs。敲低GSN或可以抑制CaMKII可阻挡该方式，不可逆转食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白忽略性措施介导DRP1的线粒体转位

5、人体检验

PKM2敲除更重纤维材料化，突变的体可打败

构造 CFs特男人PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后发现：cKO小鼠心肌做收缩/舒张的功能衰退（EF、FS降低，E/E’加入），心肌肥大、胶原沉淀明显加入，验证CFs中PKM2低下较轻弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双变化体后，下列病症表型均明显对抗，而转染野生植物型PKM2暂无目的，而且心肌组织机构中SNO-PKM2质量、线粒体分化程度较恢复如初正常人。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠發生心肌肥大和心肌纤维素化

06、制疗前景

mitapivat标准容量依耐性减轻症状食物纤维化

身体实验室所表明，mitapivat用量依赖于性增加PKM2亲水性，降玻璃合成纤维化圆形标志物描述；身体内实验室所中，TAC小鼠决定mitapivat（10/50mg/kg，每人每天十几次）后，心理功能模块、心肌肥大及玻璃合成纤维化均差异性改善效果（P<0.0001），高用量更易EF、FS比较接近于普通 平均水平。除此以外，mitapivat具备防范（TAC后完毕给药）和控制（TAC后2周给药）意义，且无分明肝肺肾副意义。

图6 mitapivat预正确处理减少了TAC成脂的心肌钎维化和脑力哀竭

软文工作小结

本学习头次阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌玻纤板素化”的删改工作机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌修饰语，使用调节其催化活性与四聚化、干拢GSN能够 用途，能够DRP1介导的线粒体神经太过紧绷分化，最中更改密码CFs。PKM2更改密码剂（尤其要是mitapivat）可阻隔某病理径路，更有效消除玻纤板素化。mitapivat已使用医学实践使用，可靠性明显，极可能高效进行至心肌玻纤板素化医学实践学习，为这一个欠缺靶向疗法调理的疾病症状提高新手段。

拜谱个人心得体会

该学习第三次探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）在GSN-DRP1通道驱动包线粒体过多瓦解，后面提高心肌成棉人造纤维材料受损细胞诱发心肌棉人造纤维材料化；FDA应用诊疗药物mitapivat可在提高PKM2阻绝该通道，为心肌棉人造纤维材料化能提供新诊疗机制。

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考虑文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.